Seabridge Bioenergetics

Betaoxidation, lipolyse og fedtsyre forbrænding bruges i flæng om det samme.
Glykolyse/sukkerforbrænding/glukose forbrænding og oxidativ fosforylering af glukose bruges om det sammen og skal ikke forstås som anaerob glykolyse

Speltmødre og fædre samt pædagoger og folkeskolelærere går helt amok med deres 0-sukker politikker – Samtidig er det mere moderne end nogensinde at sulte sig selv. “Nej tak, ingen croissanter til mig, jeg faster” hører man ofte mellemleder typer sige, men nu er der altså noget der tyder på at forbrænding af glukose, er en renere og mere energitilførende forbrændingsform end fedt forbrænding.
Samtidig er overdreven fedtsyreforbrænding et af kendetegnene ved cancer og diabetes sygdoms fænomenerne (blandt mange andre moderne sygdomsfænomener)

Vi skal nørde ned i biokemien og se hvordan beta-oxidationen af fedtsyrer danner flere frie radikaler end den glykolytiske vej.

Mitokondriernes dannelse af frie radikaler, som vi i resten af artiklen skal kalde ROS, er som sagt involveret i stort set alle moderne folkesygdomme, som cancer, hjertekarsygdomme, diabetes, alzheimers, infektioner og mange andre.

“Mitochondrial dysfunction and associated excessive levels of mtROS are major supporters of inflammation [32] that drive the pathogenesis of many diseases, including neurodegenerative disorders, cancer, viral and bacterial infections, cardiovascular diseases, metabolic syndromes, and autoimmune disorders [31]”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10094238/#:~:text=Mitochondrial%20dysfunction%20and%20associated%20excessive,and%20autoimmune%20disorders%20%5B31%5D.

Mitokondrie skade fra fri radikal skade, er hovedsædet for dannelse af inflammation i cellerne. Mitokondrie ROS og som følge heraf, mitokondrie DNA, er hovedsignalleringsvejene for aktivering af inflammasomet.
https://www.nature.com/articles/s41577-022-00760-x

Cancer og diabetes:
Øget lipolyse / fedtsyre oxidation er et kendetegn ved sygdomme som diabetes og cancer.

“Adipocyte lipolysis is implicated in disease such as diabetes, fatty liver disease and cancer.
In diseased states, excessive fatty acids (FAs) activate signaling in surrounding cells to further increase lipolysis in adipocytes, forming a vicious, positive feedback loop”

Adipocytterne mister deres evne til at gemme det overskydende fedt i vævet, fordi at insulinen ikke virker tilstrækkeligt.
Insulin vil normalt aktivere lagring af fedt via fedt syre synthasen, øger glukolysen og undertrykker forbrænding af fedt.
I en ond cirkel, gør de frie fedtsyrer cellerne mere insulinresistente.
Samtidig sker der en allosterisk opregulering af pyruvat carboxylasen, og dermed, altså gluconeogenesen i leveren, direkte fra acetyl-CoA fra den øgede lipolyse.

Så for at sige det kort: Øget fedtsyreforbrænding i type 2 diabetes fra manglende undertrykkelse af fedtsyreforbrændingen fra insulin, som jo har nedsat funktion, medfører udover den øgede fedtsyre syntese også en øget glukose produktion.
Øget Lipolyse OG øget glukoneogenese – opskriften på type 2 diabetes.

Men også i cancer er der en øgning i lipolytiske enzymer, og øget lipolyse i canceren mikromiljø, og måske er denne øgede overdrevne lipolyse, medvirkende til den kakexi vi ser som et af kendetegnene ved cancertilstanden.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7187988/#:~:text=Adipocyte%20lipolysis%20is%20implicated%20in,a%20vicious%2C%20positive%20feedback%20loop.

Så kort fortalt, så er en af mekanismerne i mange medicinske moderne sygdomme, at der er øget lipolyse/fedtsyre oxidation og nedsat oxidativ fosforylering af glukose.

Vi skal nu se på hvordan fedtsyre oxidationen er mere inflammationsfremmende, men også hvordan den i et positivt feedback loop, nærmest holder sig selv kørende, i en form for inerti .

FAD2H, NADH, elektrontransportkæden
Hvor om alting er, så skal vi se hvorfor beta oxidation genererer flere frie radikaler.
-Når elektronerne passerer fra fedtsyre oxidation, til krebscyklus, så doneres der relativt flere elektroner til FAD2H i forhold til NADH, end ved glykolyse.
Vi ser et nettoregnskab, der rundt regnet giver 25 % mere NADH, og 50% mindre FAD2H ved glykolyse sammenlignet med betaoxidation.

Dette får betydning downstream i elektrontransportkæden, hvor Coenzyme Q har større tilbøjelighed mod kompleks 2, da der nu relativt set er større elektronflow gennem kompleks 2.
Dette betyder at det begrænsende led, CoQ, ikke kan acceptere elektroner i tilstrækkelig grad ved kompleks 1, og det betyder at der er elektroner “fanget” ved kompleks 1 hvorfra de lækker og finder et oxygen atom, der har to ledige sæder i den yderste orbital.
I det dannes der så en meget reaktiv form for oxygen, med en negativ ladning, og den kalder vi 02minus eller superoxid, som er hvad vi kan kalde en fri radikal, eller ROS.
Hvis der dannes for meget fri radikal der ikke reduceres af antioxidanter, så kan det skade proteinstrukturer i cellen, cellevægge og meget andet, og medføre celleskade og inflammasom aktivering.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30512221/

Kort fortalt – mere FAD2H relativt til NADH fanger CoQ ved kompleks 2, og giver elektronlæk ved kompleks 1, som medfører ROS-dannelse

Det næste problem er, at NADH ikke i tilstrækkeligt omfang kan aflevere sine elektroner til kompleks 1, og således falder NAD+/NADH ratioen – dette nedsætter energiproduktionen, fordi der nu, relativt set, mangler NAD+ som elektronacceptor opstrøms i energikæden.

Den nedsatte NAD+/NADH ratio aktiverer også Randle cycles’ favorisering af fedt syre oxidation. – en slags ond cirkel / selvforstærkende sygdomsvortex, hvor
det nedsatte tempo i Krebs cyklus, hvorefter citratmængden stiger, hvilket inhiberer Phosphofruktokinasen / PFK, flaskehalsen i glykolysen, samtidig med at der sker en ophobning af Acetyl-CoA. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19531645/
Således er en nedsat NAD+/NADH ratio, som jo er en funktion af øget fedtsyre oxidation, altså medvirkende til at bremse forbrændingen af glukose, og således er processen på en måde selvopretholdende.
Og således er det også bekræftende i forhold til Randle Cycle, der postulerer at betaoxidation sænker glykolysen, og omvendt i øvrigt. Randle skal vi kigge nærmere på en anden god gang.

Så for at vende tilbage til speltforældrene og keto/carnivore crowded, samt de fastende mellemledere (der ikke kan lade være med at gøre opmærksom på at de faster), så tyder det altså på at lipolyse/fedtsyre forbrænding er en mere “beskidt” forbrændingsform end forbrædningen af glukose. Mere fri radikal skade og mere reduktiv stress i form af øget NADH relativt til NAD+.
Og ja, som sagt, så er undertrykkelsen af den renere sukkerforbrænding, involveret i alverdens moderne sygdomme.

Tak fordi du læste med!

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23921897/

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827810007944