Seabridge Bioenergetics

Ondskabens akse, eller Axis of evil i den humane biokemi er i min personlige optik bestående af følgende:
Endotoxin
Laktat
Flerumættede fedtsyrer / PUFA.

I dag skal vi se på hvordan laktat kan dannes og stige signifikant under fuldt aerobe betingelser.

Et dansk studie fra 2003 “Endotoxemia stimulates skeletal muscle Na⁺-K⁺-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans”
https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00639.2002


Normalt opfattes laktatstigning som et udtryk for vævshypoxi. Elektrontransportkæden og TCA cyklus stoppes til i en reduceret tilstand af redoxbalancen, og må derfor levererer elektroner til pyruvat hvor der dannes laktat, fordi at den endelige elektronacceptor i Elektrontransport kæden, Oxygen, ikke er tilstrækkeligt tilstede til at kunne reduceres til vand.
Således bliver pyruvat en erstatningselektronacceptor, hvorfra der kan dannes nyt ATP, samt oxideres NADH til NAD+.

“patients with trauma or sepsis hyperlactacidemia are usually managed from the point of view that it reflects anaerobic glycolysis caused by tissue hypoxia. However, it has been suggested that increased activity of skeletal muscle Na+-K⁺-ATPase caused by the epinephrine surge present in such patients causes aerobic glycolysis and lactate production (12, 13)”

Men som forskerne i studiet påpeger, har det været foreslået, at en stigning i adrenalin, kan medføre en stigning i aktiviteten af Natrium kalium ATP’asen som forårsager glykolyse og dermed laktat produktion under tilstedeværelsen af ilt.

“The production of 2 mol ATP by glycolysis compared with 38 mol by complete oxidation of 1 mol of glucose may not be a consequence of anaerobic conditions, but an effect linked to the Na⁺-K⁺-ATPase activity“

F.eks. påpeges at der i veloxygenerede muskler ses stigning i NA-K-ATP’asen og laktat, mens der ved inhibering af NA-K-ATP’asen ses et fald i laktat:
“Second, in well-oxygenated skeletal muscles, increased Na⁺-K⁺-ATPase activity induced by monensin (12), epinephrine, amylin (14), or insulin (21) leads to increased lactate production, and, on the other hand, inhibition of the Na⁺-K⁺-ATPase by ouabain or reduced extracellular K⁺ concentration reduces lactate production (14)”


Adrenalin stimulerer til stigning i Na-K-ATP’asen:

“It is well known that the catecholamine stimulation of the skeletal muscle Na⁺-K⁺-ATPase is achieved via β₂-adrenoceptors (2), and that increased activity of the Na⁺-K⁺-ATPase, caused by pumping Na⁺ out and K⁺ into the cell in a 3:2 relationship, leads to increased cellular K⁺ uptake (2). This may lead to hypokalemia, which is actually a frequent finding at admission of severely ill patients”


Vi kender fra klinisk praksis, at indgift af beta-2 adrenerge agonister er er den hurtigste måde at få hyperkaliæmi stabiliseret. Dette sker sandsynligvis gennem en aktivering af natrium-kalium ATP’asen som skubber kalium ind i cellerne og natrium ud af cellerne i forholdet 3:2. Dette forklarer også nogle gange det kliniske fænomen hvor højt stressede traume og eller sepsispatienter har hypokaliæmi


Men hvordan er endotoxin relateret til ovenstående?
I studiet, undersøger forskergruppen, om endotoxin induceret adrenalin/katekolamin udløsning, medfører en stigning i laktat.

8 unge mennesker fik sprøjtet intravenøst endotoxin ind og blev studeret.
Kort og godt finder studiet, at den gruppe der fik indsprøjtet endotoxin, havde en signifikant forhøjelse af plasmalaktat og en signifikant hypokaliæmi, uden tegn på hypoperfusion eller fald i pH.
Således en laktat stigning på trods af fuldstændigt aerobe omstændigheder!

Diskussion

Hvorfor er laktat så slemt?

Onkometabolit, inflammationskaskade aktivator
TCA-cyklus-hæmmer.

Er laktat en onkometabolit der øger transkription af diverse oncogener, og vækstfaktorer?
F.eks. et studie der viser hvordan både endogent og exogent laktat kan aktiverer onkogener som MYC og RAS (relateret til uhæmmet cellesignalering og transkribering), og Hypoxia inducible factor (relateret til nydannelse af kar/angiogenese)

“We found that both endogenous, glucose-derived lactate and exogenous, lactate supplementation significantly affected the transcription of key oncogenes (MYC, RAS, and PI3KCA), transcription factors (HIF1A and E2F1), tumor suppressors (BRCA1, BRCA2) as well as cell cycle and proliferation genes involved in breast cancer (AKT1, ATM, CCND1, CDK4, CDKN1A, CDK2B) (0.001 < p < 0.05 for all genes)”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6971189/

Laktat muligvis involveret i et væld af inflammationskaskader, og måske endda i en synergistisk virkning med Endotoxin, gennem øget udtryk og aktivitet af TLR receptorer.

“Although the stimulatory effect of lactate on these genes was relatively less potent than that of LPS, lactate markedly augmented LPS-stimulated gene expression (Table II). For example, lactate and LPS stimulated IL-1β by 2.78- and 7.03-fold, respectively, but the combination of lactate and LPS up-regulated IL-1β by 59.2-fold (Table II)”

“Second, we determined the NF-κB transcriptional activity. Results (Fig. 4) showed that either lactate or LPS stimulated NF-κB transcriptional activity, although lactate was less potent than LPS, and the combination of both had a synergistic effect”

Altså en stigning i proinflammatorisk markør NF-κB.

“Fat cells from obese or diabetic rats or humans can metabolize as much as 50–70% of the glucose taken up to lactate (1). A study of patients also showed that type 2 diabetes was associated with an increased lactate production in adipocytes (1). Thus, macrophages in adipose tissue of patients with obesity or type 2 diabetes are likely to be exposed to a high concentration of lactate. Given the importance of macrophage TLR4 in insulin resistance in adipose tissue as reported by recent studies (16–22), it is appealing to appraise the role of lactate in macrophage TLR4 activation. The elucidation of lactate action on TLR4 activation would help understand how lactate promotes inflammation that has been shown to be involved in insulin resistance in previous studies (1, 14, 15).

Og altså involveret i TLR4 aktivering, systemisk inflammation, og insulin resistens.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673542/

Ydermere kan laktat muligvis føre til en stigning i blodviskositet og øget aggregering af røde blodceller. Jo langsommere laktat clearing, jo mere aggregering:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12122228/

Afrunding

Så næste gang du hører mig fortælle hvordan tarmfloraen og cancer hænger sammen, så husk at endotoxin og laktat er involveret.

Endotoxin – laktatstigning – øget transkriptorisk aktivitet af tumorfremmende gener.